作者姓名：師詠勇
　　論文題目：精神分裂癥遺傳易感位點(diǎn)的系統(tǒng)研究
　　作者簡(jiǎn)介：師詠勇，男，1979年12月出生，2001年9月師從于上海交通大學(xué)賀林教授，于2006年3月完成博士學(xué)位答辯，于2006年7月獲博士學(xué)位。

　　中文摘要
　　精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，發(fā)病率大約為1%，多數(shù)病人終身不愈。遺傳因素對(duì)該疾病有很重要的影響，多年來(lái)為了尋找與精神分裂癥相關(guān)的DNA序列上的變異，研究者付出了巨大的努力。然而該病的遺傳方式非常復(fù)雜，并不符合簡(jiǎn)單的孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。另外，未知的環(huán)境因素可能也有一定的影響，再加上該疾病診斷上的不明確，這些都使得遺傳分析至今還沒(méi)有獲得令人滿意的結(jié)果。
　　在本文中，筆者基于對(duì)復(fù)雜遺傳病的理論研究，首先開(kāi)發(fā)了兩個(gè)統(tǒng)計(jì)分析工具：一個(gè)是針對(duì)關(guān)聯(lián)分析的網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)SHEsis()；另一個(gè)是針對(duì)基因間相互作用分析的、適用于大規(guī)模遺傳分析的算法PDSE。SHEsis使得關(guān)聯(lián)分析所需的一系列統(tǒng)計(jì)量可以很直觀快速地被研究者獲取，多等位基因的單個(gè)位點(diǎn)分析以及多位點(diǎn)的單倍型分析均可以快速開(kāi)展；PDSE則可以在過(guò)去知之甚少的基于全基因組多態(tài)性位點(diǎn)的易感基因相互作用/上位效應(yīng)分析上起到重要作用。
　　在開(kāi)展針對(duì)精神分裂癥的遺傳學(xué)研究工作之前，筆者首先在收集到的來(lái)自上海和吉林的DNA樣品中進(jìn)行了遺傳背景研究，研究的結(jié)果確保了在這些樣品上進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析不會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，為后續(xù)的大規(guī)模遺傳學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。與此同時(shí)，筆者也在原有樣品中增加了瑤族和布依族的樣品，對(duì)中國(guó)部分人群中存在的遺傳背景劃分作了分析，其分析結(jié)論對(duì)于HapMap數(shù)據(jù)在中國(guó)人群中的普適性起到了提示作用。
　　在博士論文中，筆者選擇了10個(gè)候選基因，進(jìn)行基于易感基因的較大規(guī)模關(guān)聯(lián)分析研究。在對(duì)SLIT3（65個(gè)SNP），DTNBP1（7個(gè)SNP），CAPON（4個(gè)SNP），TNFB（4個(gè)SNP），DBH（3個(gè)SNP），DRD3（1個(gè)SNP），DISC1（4個(gè)SNP），COMT（2個(gè)SNP），PIK4CA（1個(gè)SNP），ZDHHC8（1個(gè)SNP）總共10個(gè)基因92個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行了單個(gè)位點(diǎn)和單倍型的關(guān)聯(lián)分析（主效應(yīng)）。在關(guān)聯(lián)分析研究中，ZDHHC8基因在漢族上海樣品中表現(xiàn)出強(qiáng)的陽(yáng)性結(jié)果，一方面進(jìn)一步驗(yàn)證了Chen?WY?et?al.的結(jié)論，另一方面該位點(diǎn)在吉林和上海樣品中表現(xiàn)出的遺傳異質(zhì)性也可以解釋國(guó)際上有關(guān)該基因的一系列互相矛盾的結(jié)論產(chǎn)生的部分原因。在DTNBP1基因與精神分裂癥的相關(guān)性研究中，我們?cè)趓s9476837和rs9464794以及rs11755055-rs9476837-rs9464794三個(gè)位點(diǎn)的單倍型分析結(jié)果中得到了一定的陽(yáng)性結(jié)果。但是由于位點(diǎn)頻率較低（低頻等位基因頻率均低于0.1），而且Odds?Ratio值在1.4~1.6的區(qū)間，在考慮了多重檢驗(yàn)校正的情況下，統(tǒng)計(jì)力度還不夠，還需要加大樣本量驗(yàn)證。
　　最后，筆者利用PDSE對(duì)所研究位點(diǎn)間的易感上位效應(yīng)（相互作用）進(jìn)行了分析。DTNBP1基因的rs11755055和rs9464794之間的相互關(guān)系呈現(xiàn)出很強(qiáng)的陽(yáng)性結(jié)果（p=5.87e-15），一方面大大增強(qiáng)了我們對(duì)DTNBP1基因的興趣，另一方面也對(duì)DTNBP1基因的后續(xù)功能研究提出了新的挑戰(zhàn)。目前正在醞釀大樣本量的驗(yàn)證工作。
　　總之，在這項(xiàng)研究中，筆者在有限的實(shí)驗(yàn)規(guī)模上，對(duì)精神分裂癥的易感位點(diǎn)做了一次系統(tǒng)研究的重要嘗試，獲得了許多有價(jià)值的結(jié)果。這一系列的研究工作為精神分裂癥的遺傳學(xué)研究以及筆者博士畢業(yè)后的延續(xù)性工作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　關(guān)鍵詞：精神分裂癥，關(guān)聯(lián)分析，易感上位效應(yīng)，SHEsis,?PDSE,遺傳背景，DTNBP1基因，ZDHHC8基因